Долголетие вида и долголетие особей внутри вида могут достигаться по-разному
Международная группа исследователей провела секвенирование РНК из нескольких тканей у 41 вида млекопитающих, чтобы выявить признаки, связанные со старением и долголетием, – как у долгоживущих видов по сравнению с короткоживущими, так и у мышей-долгожителей по сравнению с обычными особями того же вида. В работе участвовали Вадим Гладышев (Гарвардская медицинская школа, Центр редокс-медицины в Бригам-энд-Уимен, США) и Александр Тышковский (Гарвардская медицинская школа, США; НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, Москва). Публикуем фрагменты обзора статьи на сайте PCR.news.
В своей работе авторы проанализировали данные генной экспрессии у 41 вида млекопитающих, включая долгоживущих – таких как голый землекоп, ночница Бранда, гренландский кит и человек. Всего исследовали 371 образец от взрослых молодых особей, полученный из головного мозга, почек, печени, мозжечка, сердца и семенников. С помощью этих данных авторы выявили транскриптомные сигнатуры, ассоциированные с максимальной продолжительностью жизни животных.
Как изменяются паттерны экспрессии генов у стареющей особи? Для определения транскриптомных биомаркеров старения млекопитающих авторы провели метаанализ 92 общедоступных наборов данных для трех видов – мыши, крысы и человека. В целом, возрастные изменения генной экспрессии оказались схожими в различных органах и у различных видов. Среди универсальных сигнатур старения авторы выявили гены Vsig4 и Nrep: активность первого с возрастом повышается в различных тканях и видах, второго – понижается. Ген Vsig4 кодирует белок контрольной точки иммунитета, экспрессия которого у людей коррелирует с прогрессированием рака и некоторых воспалительных заболеваний. Подавление экспрессии Nrep приводит к дефектам обучения и памяти, аномалиям артериального давления и ожирению.
Анализ обогащения по функциональной принадлежности выявил ряд общих механизмов старения для органов и видов, в том числе активацию путей, связанных с образованием молекулярных повреждений: биосинтеза активных форм кислорода, воспаления, а также старческого секреторного фенотипа SASP. Экспрессия генов, участвующих в энергетическом метаболизме и митохондриальной трансляции, с возрастом значительно снижалась.
Среди генов, которые регулируются сходным образом у долгоживущих видов и у мышей-долгожителей, авторы упоминают хорошо известный Igf1, ген инсулиноподобного фактора роста 1. Снижение экспрессии Igf1 в различных тканях оказалось универсальным биомаркером старения и долголетия, как и повышение экспрессии Lgals1, гена галектина-1, который регулирует пролиферацию клеток, обладает противовоспалительной и проангиогенной активностью и способствуют выздоровлению после сердечно-сосудистых заболеваний.
В результате авторы получили обширный список биомаркеров долголетия и старения, а также определили метаболические пути, связанные с долголетием. В число последних вошли, например, метаболизм мочевой кислоты, метионина и NAD+.
В числе ключевых клеточных процессов, регулирующих долголетие, оказался синтез белка в митохондриях, который подавлялся с возрастом, но активировался как у долгоживущих мышей, так и у долгоживущих видов млекопитающих. Энергетический обмен снижался с возрастом и у долгоживущих видов, но повышался у мышей-долгожителей. С другой стороны, некоторые механизмы врожденного иммунитета, в том числе каскады комплемента и коагуляции и передачу сигналов фактора некроза опухоли (TNF), активировались у старых животных и долгоживущих видов, но не у мышей-долгожителей.
Результаты исследования позволяют сделать следующий вывод: в то время, как некоторые молекулярные механизмы долголетия являются универсальными для голого землекопа и мыши с нокаутом гена гормона роста, другие имеют принципиальные различия. Авторы предположили, что молекулярные сигнатуры, свойственные мышам-долгожителям, но не долгоживущим видам млекопитающих, такие как ингибирование каскада комплемента и пути NF-κB, отражают низкоэффективные способы продления жизни, регулирующие ответ организма на уже накопленные с возрастом повреждения. Снижение воспалительных реакций может быть полезным для пожилого организма, так как в этом возрасте хроническое воспаление само является источником повреждений, однако сильный иммунный ответ в начале жизни может, напротив, замедлить старение, в том числе обеспечивая лучшую защиту от инфекции и возникновения раковых клеток. В то же время общие биомаркеры долголетия – усиление митохондриальной функции, подавление экспресии Igf1, – скорее могут оказаться фундаментальными механизмами, предотвращающими накопление первичных возрастных повреждений.
Авторы использовали обнаруженные транскриптомные сигнатуры долголетия для предсказания новых воздействий, увеличивающих продолжительность жизни млекопитающих. Эту часть работы прокомментировал для PCR.NEWS Александр Тышковский.
– В ходе первичного скрининга химических соединений из базы данных CMAP мы выявили несколько перспективных лекарств, вызывающих в клетках изменения генной экспрессии, ассоциированные с долголетием. Многие из них также проявили положительные эффекты в органах после месячного применения на мышах. Одним из наиболее перспективных соединений, демонстрирующих положительную корреляцию с сигнатурами долголетия как долгоживущих мышей, так и долгоживущих видов млекопитающих, оказался ингибитор mTOR KU0063794. Применив это лекарство на пожилых мышах линии C57BL/6, мы обнаружили, что оно действительно смогло существенно продлить жизнь и улучшить двигательную активность животных. Таким образом, транскриптомные биомаркеры долголетия могут применяться для ускоренного скрининга новых воздействий, направленных на улучшение здоровья и увеличение продолжительности жизни млекопитающих.