Физики «увидели» случайные петли в хромосомах и рассказали, как они влияют на пространственную организацию генома
Хромосомы человека представляют собой длинные полимерные цепи, хранящие генетическую информацию. В ядре каждой клетки представлен весь человеческий геном (ДНК), закодированный на 46 хромосомах общей длиной около 2 метров. Чтобы разместиться в микроскопическом пространстве ядра клетки и при этом обеспечивать постоянный доступ к генетической информации, хромосомы сворачиваются в ядре специальным, неслучайным, образом. Фолдинг или сворачивание ДНК — актуальная задача на стыке физики полимеров и системной биологии.
Несколько лет назад в качестве одного из механизмов компактизации хромосом была выдвинута гипотеза активного выпетливания (экструзии) молекулярными моторами. Несмотря на то, что была продемонстрирована способность моторов образовывать петли ДНК, экспериментально пронаблюдать петли в живой клетке технически очень сложно, практически невозможно. Коллектив ученых из Сколтеха, Массачусетского технологического университета и других ведущих научных организаций России и США представил физическую модель свернутого в петли полимера. Точное аналитическое решение этой модели позволило ученым воспроизвести универсальные особенности упаковки хромосом из экспериментальных данных — на изображении представлены кривые производной вероятности контакта с характерным пиком и провалом. Теоретическая работа позволит исследователям понять, как петлевая экструзия влияет на биофизические свойства хромосомы, и определить параметры этих петель из экспериментальных данных. Статья опубликована в журнале Physical Review X.
«Экструзия петель моторами, как и многое в биологии, имеет случайный характер: они постоянно образуются и исчезают. Это, в частности, объясняет трудности их экспериментального обнаружения в единичной живой клетке. Мы пошли другим путем: разработали физическую теорию, которая показывает, как случайно распределенные петли на полимере влияли бы на пространственную организацию такого полимера. Далее мы проанализировали экспериментальные данные по пространственной упаковке хромосом, полученные на миллиардах живых клеток, и обнаружили там те же статистические особенности, что и в нашей модели, — рассказывает первый автор работы Кирилл Половников, старший преподаватель и руководитель исследовательской группы в Сколтехе.
Результаты ученых позволили определить характерный размер хромосомных петель и их плотность. Кроме того, ученые обнаружили новый топологический эффект, связанный с петлями. При экструзии петель длина остова полимерной цепи уменьшается, при этом он вытягивается в пространстве за счет так называемого «разбавления топологических зацеплений» в полимерной системе. Ученые разработали аналитическую теорию этого эффекта и подтвердили свои результаты с помощью компьютерных симуляций. Таким образом, разработанная теория позволяет обнаружить и охарактеризовать петли хромосом в массиве экспериментальных данных и меняет наше представление о топологической организации хромосом в живой клетке.
– Подобно тому, как астрофизики находят новые экзопланеты по падению светимости родительской звезды при прохождении планеты, наша теория предлагает инструмент обнаружения «следа» петель в геномных данных, – добавил Кирилл Половников. – К нашему удивлению, найденные особенности оказались универсальными не только для человека, но и для различных клеток других организмов. По-видимому, сворачивание в петли является одним из наиболее общих принципов пространственной структуры ДНК.
Работа поддержана Российским научным фондом в рамках гранта № 21-73-00176 «Эффекты топологических взаимодействий и активной экструзии петель в регуляции пространственной организации хромосом».
Изображение: Хромосома с петлями (слева) и кривые производной вероятности контакта (справа). На больших и малых масштабах фолдинг хромосомы существенно различается за счет эффекта разбавления топологических зацеплений, создаваемого петлями. Автор: Кирилл Половников. Источник: Skoltech Communications