Ученые Института цитологии РАН изучили соединение, способное стать прототипом лекарства от болезни Хантингтона
Исследователи Института цитологии (ИНЦ РАН) провели исследование соединения, которое способно блокировать в нейронах головного мозга процессы, приводящие к болезни Хантингтона – опасному нейродегенеративному заболеванию. Эксперименты проводились на клеточных моделях, результаты исследования опубликованы в научном журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology. В перспективе они могут использоваться для разработки лекарственных средств.
Болезнь Хантингтона является тяжелым нейродегенеративным заболеванием, поражающим головной мозг, поэтому ее лечение, наряду с терапией других нейродегенеративных заболеваний, в том числе, таких распространенных, как болезнь Альцгеймера, является одной из наиболее острых и социально значимых проблем для современной медицины. Среди симптомов выделяются нарушения координации, речи, памяти и когнитивных способностей. Ученые всего мира ведут разработки различных лекарств для терапии болезни Хантингтона. Однако пока прошедшего все необходимые медицинские испытания препарата для полного излечения этого недуга не существует.
Причиной болезни Хантингтона является мутация гена, который кодирует белок хангтинтин. В этом случае увеличивается количество глутамин-кодирующих участков гена (CAG): при норме таких участков менее 35, а при более 40 – проявляется болезнь Хантингтона. Кроме того, хантингтин значительно повышает поступление кальция в клетку через особые депо-управляемые каналы (поры, которые избирательно пропускают в клетку ионы кальция), а также увеличивает количество белковых сенсоров STIM2, являющиеся известными активаторами этих каналов.
“Мы обнаружили, что препарат EVP4593, ранее уже известный ученым, снижает количество мутантного хантингтина, уровень которого повышен в больных клетках. Кроме того, действие EVP4593 приводит к уменьшению количества STIM2 и, как следствие, ограничивается патологическое поступление ионов кальция в клетки, которое сопровождает болезнь Хантингтона”, – рассказывает старший научный сотрудник лаборатории ионных каналов клеточных мембран ИНЦ РАН Владимир Вигонт.
Для проведения исследования были использованы клеточные модели, полученные коллегами из ФНКЦ Физико-химической медицины ФМБА (Москва, РФ) путем генетического репрограммирования клеток пациентов в нейроны, которые являются наиболее подверженными дегенерации при болезни Хантингтона.
Учеными было установлено, что в больных клетках белковых сенсоров STIM2 практически в два раза больше, чем в здоровых. Этим объясняется патологическое повышение концентрации кальция в клетках с болезнью Хантингтона. Затем исследователи провели ряд экспериментов по воздействию EVP4593 на больные клетки. Оказалось, что, помимо уже известной способности EVP4593 мгновенно снижать вход кальция в клетку через депо-управляемые каналы, он также обладает отложенным действием, производя в течение нескольких дней два важных нейропротекторных эффекта. Во-первых, уменьшилось количество белковых сенсоров STIM2, которые отвечают за попадание кальция в клетку. А во-вторых, оказалось, что EVP4593 способен также снижать количество мутантного хантингтина в клетках, уменьшая, тем самым, его токсическое воздействие.
“Наши результаты показывают, что соединение EVP4593 обладает значительным нейропротекторным эффектом. В перспективе он может использоваться при создании лекарств от болезни Хантингтона, однако для этого требуется много лет исследований и испытаний. Кроме того, исследование подтверждает, что болезни Хантингтона подвержены нейроны, в которых зафиксировано нарушение регуляции кальция. Основным источником этого нарушения является неправильная работа сенсора кальция STIM2, что делает его перспективной мишенью для поиска новых лекарств против нейродегенеративных заболеваний”, – добавляет Владимир Вигонт.
Сейчас исследования продолжаются. Ученые планируют определить молекулярный механизм действия EVP459, то есть какое именно вещество служит “мишенью” для действия препарата. В исследовании принимали участие исследователи из ИНЦ РАН, Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины ФМБА и Научного центра неврологии (Москва, РФ).
Фото: сайт ИНЦ РАН