Ученые МГНЦ впервые описали новую форму редкого генетического заболевания
Врожденный множественный артрогрипоз ‒ это обширная группа редких наследственных заболеваний. У новорожденных развиваются контрактуры – ограничение подвижности более чем двух уровней суставов. Это существенно влияет на здоровье и последующее развитие ребенка. пресс-служба Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова сообщила, что специалисты Центра впервые описали новый тип наследственного артрогрипоза, обусловленный вариантами в гене UTRN. Ранее заболевания, связанные с этим геном, не были известны.
Специалисты МГНЦ обследовали семилетнего мальчика с множественными контрактурами, нарушением походки и задержкой роста. Ребенок ‒ первый в семье, родители здоровы. Во время беременности при ультразвуковом исследовании отмечались задержка внутриутробного роста плода и деформация стоп. После рождения выявлены двусторонняя дисплазия тазобедренных суставов, разгибательные контрактуры коленных суставов, деформация стоп, сгибательные контрактуры локтевых суставов, дисморфические черты лица, а также непроходимость носослезного канала. Раннее моторное развитие было значительно задержано, кроме того, наблюдалась задержка психоречевого развития и выраженное отставание в росте. В ходе дополнительного обследования выявлены аномалии желудочно-кишечного тракта и головного мозга.
Для выявления причины заболевания и уточнения диагноза было проведено секвенирование полного генома пациента и его родителей. В результате были обнаружены варианты в нескольких генах, включая два ранее не описанных в гене UTRN, кодирующем одноименный белок. Белок утрофин экспрессируется преимущественно в эмбриональном периоде, а в постнатальном его функции берет на себя «родственный» белок дистрофин. Утрофин и дистрофин сходны по структуре и функциям: оба участвуют в стабилизации мембраны мышечных клеток. Гены DMD и UTRN относятся к числу самых протяженных в человеческом геноме. Предполагалось, что патогенные варианты в гене UTRN могут встречаться так же часто, как и в DMD, однако в литературе до сих пор не было описано ни одного наследственного моногенного заболевания, обусловленного нарушениями в UTRN. Одним из возможных объяснений этого является характер экспрессии утрофина. Поскольку он активен, главным образом, в период эмбрионального развития, патогенные варианты в нем, вероятнее всего, приводят к тяжелым перинатальным состояниям, потенциально несовместимым с жизнью. Белок утрофин выступает структурным белком скелетных мышц и преимущественно локализуется в мышечно-сухожильных соединениях. Это позволяет предположить, что его нарушение лежит в основе формирования контрактур и мышечной атрофии.
Дополнительные исследования позволили подтвердить патогенность выявленных у пациента вариантов и прояснить их молекулярные механизмы. Установлено, что один из вариантов в гене UTRN становится причиной синтеза укороченного белка, а второй вариант приводит к транскрипции укороченной изоформы РНК. Исследователи МГНЦ предполагают, что при этих вариантах белок частично сохраняет свои функции. Это может служить объяснением как клинической картины у пациента, так и того факта, что варианты не являются эмбрионально летальными.
«Мы первые обнаружили новую нозологическую форму, обусловленную вариантами в гене UTRN, продуктом которого является белок утрофин. Наше открытие расширяет понимание природы врожденного множественного артрогрипоза и подчеркивает необходимость включения гена UTRN в генетические диагностические панели. ‒ отметила ведущий научный сотрудник Научно-консультативного отдела МГНЦ Евгения Мельник. Она добавила, что при тщательном обследовании пациентов с подобной клинической картиной можно своевременно выявлять системные проявления болезни, уточнять диагноз и повышать эффективность терапии.
По результатам исследования опубликована статья в журнале «Frontiers in Genetics».
Фото: пресс-служба МГНЦ