Ученые описали новый фенотип редкого генетического заболевания с уникальным молекулярным механизмом
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова описали 7 пациентов с патогенными вариантами в гене TBCE, которые имеют новый, ранее не описанный в литературе фенотип. Ученым удалось установить молекулярные причины его развития. Статья вышла в журнале The Journal of clinical endocrinology & metabolism .
Патогенные варианты гена TBCE ранее связывали с тяжелыми заболеваниями: синдромами Санджада-Сакати, Кенни-Кэффи 1-го типа и прогрессирующей энцефалопатией с амиотрофией и атрофией зрительного нерва.
В МГНЦ провели комплексное исследование, в ходе которого совместно с клиническими специалистами выявили 7 пациентов с новым, клинически более легким фенотипом. Он проявляется амиотрофией, тестикулярной недостаточностью, умственной отсталостью в легкой форме. Также у пациентов может отмечаться низкий рост.
У всех пациентов специалисты выявили один и тот же вариант гена TBCE, который является причиной таких клинических проявлений. Уникальность ситуации состоит в том, что выявленный патогенный вариант нарушает сплайсинг, что приводит к сдвигу рамки считывания. Обычно это становится причиной тяжелого течения заболевания, однако у 7 пациентов, наоборот, отмечаются более легкие проявления. Потребовался целый ряд научных исследований, чтобы установить причину этого явления.
Специалистам удалось выяснить, что трансляция происходит с альтернативной рамки, поэтому синтезируется белок, способный частично выполнять свои функции. Это является причиной более легких клинических проявлений.
Такое развитие наследственного заболевания удалось описать впервые, в научной литературе не найдено других примеров, при которых установлен подобный молекулярный механизм.
Работа специалистов МГНЦ открывает новые возможности для изучения связи генетических вариантов и их клинических проявлений, а также биоинформатического анализа уже описанных заболеваний для более детального их изучения с применением подходов, использованных в этой работе.
«Как правило, сдвиг рамки считывания приводит к полной потере функции гена. Более того, для гена TBCE не описаны случаи полной потери функции обоих копий гена, предположительно такая ситуация является эмбриолетальной, то есть не совместимой с рождением, однако вопреки этому у наших пациентов мы нашли генетический вариант, который должен полностью ломать работу гена, но с клинически более легким фенотипом. Пришлось применить целый спектр молекулярных методов для того, чтобы установить, что причина данной несостыковки заключается в трансляции с альтернативной рамки, которая компенсировала сдвиг рамки считывания, обусловленный нарушением сплайсинга. – рассказал заведующий лабораторией функционального анализа Отдела функциональной геномики, к.м.н. Петр Спарбер. – Эта работа еще раз показала, насколько важно сегодня детальное изучение связи генотипа и фенотипа, поскольку это позволяет нам выявлять новые клинические формы наследственных заболеваний у человека и лучше понимать, как патогенные генетические варианты реализуются в клинический фенотип».
Он сообщил, что ученые планируют продолжить работу и выявить схожие молекулярные механизмы в других генах человека. Это может помочь лучше понять молекулярные механизмы клинического полиморфизма наследственных заболеваний человека.
Фото: kjpargeter / Freepik