Ученые Сеченовского Университета выяснили, почему таргетные онкопрепараты могут быть неэффективны
Невосприимчивость некоторых пациентов к таргетным препаратам при терапии рака может быть связана с влиянием компонентов сыворотки крови. Это выяснили специалисты Института персонализированной онкологии Сеченовского Университета Минздрава России совместно с российскими и зарубежными коллегами. О результатах исследования, опубликованных в журнале Cells, рассказала пресс-служба Сеченовского Университета. работа велась в рамках программы создания и развития НЦМУ «Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение».
Таргетные препараты воздействуют в раковых клетках на определенные молекулы, связанные с ростом и метастазированием опухоли. По сравнению с классической химиотерапией такой подход позволяет существенно снизить количество побочных реакций и повысить эффективность лечения. Однако для некоторых пациентов таргетная терапия оказывается неэффективной.
«В связи с этим важно понимать, какие факторы способны ослаблять или даже сводить на нет действие таргетных препаратов. Как показало наше исследование, такой эффект могут оказывать компоненты сыворотки крови. Это необходимо учитывать, если мы хотим моделировать индивидуальный ответ пациента на определенные лекарства», – пояснили соавторы статьи: главный научный сотрудник Института персонализированной онкологии Сеченовского Университета доктор биологических наук Антон Буздин и старший научный сотрудник лаборатории клинической и геномной биоинформатики кандидат химических наук Дмитрий Камашев.
Специалисты изучили влияние сыворотки крови 23 доноров на эффективность работы двух таргетных онкопрепаратов – моноклонального антитела цетуксимаба и низкомолекулярного лекарства эрлотиниба. Оба препарата помогают бороться с раком, блокируя рецептор эпидермального фактора роста на поверхности раковой клетки – он принимает участие в процессах регуляции роста и развития клеток. Эксперимент проводился на клеточных линиях карциномы человека. Ученые установили, что присутствие сыворотки крови в среде с раковыми клетками значительно снижает терапевтический эффект обоих препаратов, причем степень этого ухудшения сильно варьируется от одного донора к другому.
«Эффективность работы рецептора эпидермального фактора роста – ключевой показатель, на который обращают внимание при развитии онкологического заболевания. Уровень активности этого белка в раковых клетках повышен, что способствует росту опухоли. В контексте таргетной терапии рецептор эпидермального фактора роста является достаточно распространенной молекулярной мишенью, на которую направлено действие целой группы лекарств», – прокомментировала директор Института персонализированной онкологии Сеченовского Университета доктор медицинских наук Марина Секачева.
Сначала ученые воздействовали на клетки карциномы таргетными препаратами, что, как и ожидалось, привело к подавлению активности рецептора эпидермального фактора роста и остановило деление раковых клеток. Затем они добавили к одной группе получивших лекарство клеток сигнальную молекулу – эпидермальный фактор роста (EGF), которая, взаимодействуя с рецептором, запускает процесс клеточного деления. Другая группа была обработана человеческой сывороткой крови, которая тоже содержит в своем составе эту сигнальную молекулу. В обоих случаях действие лекарства нивелировалось и процесс деления раковых клеток запускался вновь. Ученые доказали, что этот эффект связан с восстановлением активности рецептора, а конкретнее – с изменением работы молекулярного сигнального пути MAPK (митоген-активированных протеинкиназ).
С помощью транскриптомного анализа ученые оценили, какая часть способствовавших гибели раковых клеток под действием препаратов генов перестает действовать после добавления сыворотки. Доля генов, которые под действием сыворотки крови человека перестали мешать делиться раковым клеткам, составила 75% в образцах, обработанных цетуксимабом и 83% в образцах, обработанных эрлотинибом. Чтобы восстановить терапевтическую эффективность препаратов, в процессе проведения эксперимента приходилось увеличивать их дозу в 5–25 раз, в зависимости от конкретного образца человеческой сыворотки.
Ученые отметили, что полученные данные необходимо учитывать для прогнозирования индивидуальной реакции пациента на эффективность лечения препаратами, блокирующими рецептор эпидермального фактора роста. Результаты исследования позволят правильно подбирать дозу, необходимую для успешной терапии, или же принять решение о выборе другой стратегии. Кроме того, обнаруженные эффекты важно учитывать при проведении доклинических испытаний новых онкопрепаратов.
В исследовании также приняли участие специалисты МФТИ, МГУ им. М.В. Ломоносова, ИБХ им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, ИМБ им. В.А. Энгельгардта РАН, Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), компаний Oncobox и OmicsWay. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда и Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.