Ученые выявили новые генетические варианты врожденной нечувствительности к боли
Специалисты Медико-генетического научного центра им. Бочкова (МГНЦ) совместно с коллегами из Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой выявили четыре ранее не описанных варианта гена SCN9A, мутации в котором приводят к тому, что человек не ощущает боль.
Восприятие боли – это фундаментальный защитный механизм, который помогает избегать опасностей окружающей среды. Врожденная нечувствительность к боли – это одно из самых редких болевых расстройств. Пациенты с самого раннего детского возраста не способны чувствовать боль от ожогов, ушибов, более серьезных повреждений. Это становится причиной высокого травматизма и создает серьезную угрозу для жизни и здоровья.
В 2006 году было определено, что причиной развития аутосомно-рецессивной нечувствительностью к боли являются патогенные варианты в гене SCN9A. До сих пор большинство описанных вариантов в гене SCN9A были вариантами, приводящими к потере функции, когда в организме не формируется ответственный за передачу сигнала о боли в мозг натриевый канал.
Авторы исследования решили изучить роль сплайсинга гена SCN9A в формировании болезни. Сплайсинг – это процесс созревания мРНК, при котором вырезаются нуклеотидные последовательности, не кодирующие белок, и сшиваются кодирующие. Корректный сплайсинг важен для правильного формирования белка, способного выполнять свои функции в организме.
Ученые провели исследование, посвященное функциональному анализу ранее неописанных вариантов сплайсинга в гене SCN9A у 4 пациентов с врожденной нечувствительностью к боли. У всех нечувствительность к боли отмечалась еще в раннем детстве: родители сообщали о травмах и ожогах, переломах, которые дети переносили без ощущения боли. Также у пациентов отмечена аносмия – потеря обоняния. Хотя снижение болевой чувствительности наблюдалось у всех пациентов в течение первых лет жизни, средний возраст постановки диагноза составил 13,5 лет, что говорит о низком уровне осведомленности врачей об этом редком заболевании.
Примечательно, что в трех случаях изначально предполагался диагноз синдрома Элерса-Данло, поскольку у пациентов наблюдалась гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи и привычный вывих плечевого сустава – симптомы, ранее не описанные у пациентов с SCN9A-ассоциированной нечувствительностью к боли. Таким образом, исследование расширяет спектр симптомов, которые следует учитывать при диагностике этого заболевания.
Исследователи выявили четыре ранее не описанных варианта в интронах гена – участках, которые вырезаются при сплайсинге. Биоинформатический анализ показал, что эти варианты могут влиять на сплайсинг пре-мРНК, однако их точный молекулярный механизм требовал экспериментального подтверждения. Для этого авторы использовали РНК-анализ в образцах, полученных от пациентов, включая фибробласты и мононуклеарные клетки периферической крови. Функциональный анализ подтвердил, что все четыре варианта действительно нарушают сплайсинг, приводя к образованию аномальных изоформ мРНК.
Все культуры фибробластов пациентов, участвовавших в исследовании, сохранены в Биобанке «Всероссийская коллекция биологических образцов наследственных заболеваний», создание которого поддержано грантом Минобрнауки России.
Исследование проводилось в рамках госзадания Минобрнауки России «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».
Фото: freepik