Ученые ГНЦ ИБХ РАН разрабатывают прототипы лекарственных средств для терапии мультирезистентных бактериальных и грибковых внутрибольничных инфекций
Ученые ФГБУН Государственный научный центр Российской Федерации Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ГНЦ ИБХ РАН) продолжили поиск кандидатных соединений для терапии мультирезистентных бактериальных и грибковых внутрибольничных инфекций (ВБИ) на основе защитных антимикробных пептидов (АМП) животных.
Эволюция и повсеместное распространение резистентных патогенов является одной из ключевых проблем медицины в XXI веке. Во всем мире инфекционные заболевания являются основной причиной смерти людей младше 60 лет, причем около 17 млн человек ежегодно умирают в результате заражения бактериальными инфекциями. Внутрибольничные бактериальные инфекции все чаще становятся причиной смерти пациентов, подвергающихся инвазивным процедурам при лечении в стационарах.
В структуре ВБИ наибольшее распространение имеют возбудители пневмонии, инфекции мочевыводящих путей (ИМП), а также инфекции кожи и мягких тканей. Доминирующие возбудители ИМП – уропатогенные штаммы Escherichia coli (UPEC), которые вызывают около 50% внутрибольничных урологических инфекций. Важно отметить, что среди UPEC в последние годы все чаще встречаются штаммы, устойчивые к антибиотикам последнего резерва полимиксинам. Ключевой вклад в развитие подобной резистентности вносит активное распространение по миру (в т.ч. в Российской Федерации) плазмид, несущих ген mcr-1, позволяющий клетке-реципиенту модифицировать структуру липида А.
Среди наиболее перспективных соединений, обладающих прямым бактерицидным действием и способных в перспективе расширить арсенал эффективных противомикробных средств, ообый интерес представляют защитные АМП. Многие из них способны нарушать целостность мембраны патогена и действовать на различные внутриклеточные мишени, что значительно снижает вероятность развития резистентности к ним. Важно отметить, что для некоторых АМП было показано отсутствие кросс-резистентности со стороны полимиксин-устойчивых штаммов бактерий, включая штаммы, которые несут плазмиду с геном mcr-1. Дальнейший поиск подобных АМП является актуальной научной задачей.
Учеными ГНЦ ИБХ РАН были обнаружены 13 новых семейств АМП из морского многощетинкового червя Heteromastusfiliformis, для двух из которых были проведены расширенные структурно-функциональные исследования. Для пептида HfBRI-28 была показана высокая природная активность против условно-патогенной бактерии морских животных Vibrioharveyi. При этом минимальная подавляющая концентрация (МПК) составила 0,06 мкМ.
Для пептида HfBRI-25, обладающего уникальной структурой, стабилизированной двумя дисульфидными связями, была показана выраженная активность в отношении широкой панели штаммов бактерии E. coli, в том числе клинических изолятов с mcr-1-опосредованной устойчивостью к полимиксинам. Будучи нетоксичным для клеток млекопитающих и устойчивым к протеолизу в сыворотке крови, пептид HfBRI-25 был выбран для дальнейших исследований in vivo на мышиной модели летальной инфекции E. coli. Пептид способствовал 100% выживаемости животных в дозах, не вызывающих значимых побочных эффектов для организма. Высокая активность против UPEC, а также выраженная способность уничтожать бактерии внутри биопленок позволяют рассматривать новый пептид HfBRI-25 в качестве перспективного кандидата для клинической терапии инфекций мочевыводящих путей, ассоциированных с UPEC.
Проект реализуется в рамках Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий национального проекта «Наука и университеты» (соглашение № 075-15-2021-1049 от 28 сентября 2021 г.) по теме: «Разработка средств профилактики и лечения COVID-19 и сопутствующих инфекционных заболеваний с использованием генетических технологий».
Источник информации и иллюстрации: ГНЦ ИБХ РАН